《乘龙怪婿4》延续前3部紧扣时事、借古讽今的风格，人物命运发生的戏剧性变化是该武德训因一文钱的失误而下台，沦为一心奋发的打工族；贾发为缴银两保"公爵"称号而四处找钱；尚下九当上了镇官却志大才疏；贾夫人无意中得到深厚内功四处发威……一系列喜剧反差也随着人物命运的变化而产生：武德训平民身份和官腔的反差、尚下九贵为镇官与小市民习气的反差、万金尤富婆身份与长舌妇本质的反差等等。而貂蝉的新对手，东北青年冬豪冲也将登场，进入客栈当伙计，与美女老板貂蝉展开一段迂回而浪漫的爱情。
罹患脸盲症的傲娇郡王兼总捕头江心白秘密来到河蛮暗查“癸草案”时，意外结识了行事乖张、野蛮生长、并且每个月都变身的江湖游医颜南星。二人不打不相识，为了各自身上隐藏的秘密，他们一起经历了“三结三离”的奇妙姻缘，最终携手扫除癸草之祸。
1977年冬，青梅竹马的春雪和麦茬相约一起参加高考。考试前夕春雪家中突遭变故，不得已嫁给了金沙窝村的青松。麦茬一气之下离家出走。麦茬的父亲魏守根为了证明自己的身份，一直在寻找当年的部队。春雪婚后遭遇家庭暴力，提出离婚，通过招工进入县里的服装厂，却因流言被厂里开除，走投无路之时被幼时的伙伴条子所救，回村成立了自己的缝纫社，重燃对生活的渴望。在外闯荡的麦茬学到了一手烧砖技术，在县委栗书记的鼓励下，回到家乡搞活了村里废弃的砖窑。在春雪和麦茬的带领下，贫穷的小山村成了省里经济发展示范村。魏守根找到了自己的部队，春雪也渐渐对麦茬重新打开了心扉。进入新世纪后，砖窑和服装厂被关停，春雪的儿子天明毕业回村，意识到土地和粮食才是农民的根，带领村民发展种植绿色粮食蔬菜，成功进行产业转型。
二十世纪初，联泰百货老板梁云楚反对儿子梁恒斌的婚事，不想二人却私定终身，并怀下孩子； 梁云楚之女梁咏仪秉性恶毒，与丈夫单宇东狼狈为奸，亏空公司，梁恒斌查到实情，大义灭亲，却招致杀身之祸…… 梁氏不堪打击，神志不清，梁家招聘翁母作奶娘，不想，翁母却是见证梁恒斌惨遭杀害的目击证人，被储心积虑为报父仇的杨永明赶出梁家…… 然，翁母之女翁诗真因患重病，翁母救女心切，狠心调包，至此，二女命运发生翻天改变…… 长大后的翁诗真乐观、善良，机缘巧合下，遇到自己亲生母--梁氏，并与杨子辉相识，一见钟情…… 表面柔弱、内心险恶的梁雅致得知二人感情，嫉恨、破坏，后知身世真相，性情更大变，一次次阴险、恶毒设计、试图将翁诗真赶尽杀绝、永不翻身……
水产店打工人贾凡（唐晓天 饰），与时尚二字毫无关系，却因一次阴差阳错的机会，误打误撞闯入时尚修罗场，走上T台，还对新晋超模韩以京（王紫璇 饰）进行了“死亡发言”。韩以京本以为两人不会再见，没想到冤家路窄，贾凡竟被模特公司的创始人看中，成为自己的“同事”！两人带着各自的傲慢与偏见，却又命定般地慢慢靠近，甚至牵扯出奇妙的前缘。两人互为师生，更为战友。她教他专业技能，他带她感受人间烟火……韩以京内心的铜墙铁壁渐渐被贾凡撬动，只有在他面前，她不用再做完美的模特。而小人物贾凡，也在以京的帮助下，逆袭成为配得上荣耀与欢呼的模特新星。命运之手再次翻覆，贾凡被查出患有遗传性眼疾，即将失明；以京的车祸后遗症也被有心之人察觉，令她人气滑坡，面对职场与爱情的双重危机，两人陷入了艰难的抉择……
屯里的老铁土生土长，象牙山的故事常看常新。
王家两姐妹自小性格迥异，姐姐王焱患先天性贫血症，妹妹王灵均任性顽劣。王灵均不顾家人反对来到深圳，打破了同在深圳的王焱的看似平静的生活。 失业的王灵均住进了王焱家里，二人的相处从最初的鸡飞狗跳逐渐变得和谐温馨起来，姐妹俩也慢慢收获了属于各自的感情。王焱旧病复发，曾一心想摆脱姐姐的王灵均选择守护在她身边。 在经历了工作和生活风波后，王焱卸下了心理包袱，王灵均也放下了芥蒂，姐妹俩一起开启了新的生活。
在传说中的九城，名门穷小姐范云和白切黑城主齐峥从彼此试探到相互信任，二人一路披荆斩棘为民谋利，最终收获友谊与爱情；范云也助齐峥平天下破陈规，解决九城危机，携手为民打造繁荣九城。
年轻状元郎陆江来（侯明昊 饰）上任淳宁知县后屡破奇案，却因卷入一桩杀妻旧案，从官场新星沦落至绝境。濒死之际，幸得茶王之女荣善宝（娜扎 饰）搭救。两人联手整顿家族、开拓茶道，在茶园里缔结了一段爱情佳话。
动荡的民国年代中期，洛城由四大家族掌控，其中郑家权势滔天，位居四大家族之首。郑家的少帅郑天与同为四大家族之一叶家的大小姐叶晓斐订婚，意图巩固家族权势。然而，在他们看不见的地方，一股暗流正在悄然涌动——新任参领林青的真实身份实为“已故”的许家独子许君攸。十年前，郑家为夺权设计灭门许家，许君攸被管家有德叔救出，改头换面后以林青之名归来，誓要为家族雪冤。而他的第一步，就是在郑家的订婚宴上，在一众权贵众目睽睽之下，夺走了订婚宴的女主角……
美院毕业的明亮，为陪伴病重的养母，放弃了深造机会回到了天山脚下石榴飘香的地方，替母亲承担起了其倾注半生心血却濒临关闭的“红石榴”餐厅。为重振餐厅，他像个大家长般承担起了所有的责任，帮助厨师木拉提、服务员巴雅尔、帮厨安卡尔等人，解决着一系列事业、生活的问题，还借美食家安东之手，将“红石榴”打造成了品质餐厅。在此过程中，明亮不但实现了自我成长、感受着家人般的温暖，也从具体的生活中，感悟到了艺术创作的真谛，为未来艺术发展道路积蓄着力量。
2001年4月28日晚，衡州市毗临闹市区的范光胡同巷口突发枪案，市公安局主管刑侦的副局长徐国庆（石兆琪饰）接报匆匆赶到现场。警方在调查过程中发现受害人吴天背景极其复杂，与许多人恩怨极深。徐国庆经过分析案情，预感这是一起涉及黑势力团伙恩怨的仇杀事件。 警方展开全面追捕，循江湖恩怨抓捕了一批横行衡州的黑团伙成员，可是都并非“4·28”枪案的幕后杀手。与此同时，“4·28”枪案的制造者刘华强（孙红雷饰）正在加紧筹划实施他的罪恶计划。衡州市某房地产公司老总李丽（江珊饰）听闻吴天被杀的消息心中惊悸万分，约刘华强见面。为了妹妹李梅（刘威葳饰）的安全，李丽提出要带李梅走，但被李梅拒绝。正在警方的调查工作一筹莫展之际，刘华强又把罪恶的目光瞄准了下一个目标。警匪之间的追捕与反追捕，复仇与阻止复仇的较量由此展开。
